1. Повышение частоты случаев патологии матки.

Применение прогестинов в высоких дозах, а также повторное или длительное применение прогестерона или других прогестинов в средних дозах может вызывать развитие кистозной гиперплазии эндометрия (КГЭ). КГЭ включает пролиферацию железистого эндометрия и кистозную дилатацию желез эндометрия с накоплением эндометриального секрета в их просвете. Продолжительная лютеальной фазы у собак (2 мес) и относительно высокие концентрации прогестерона на протяжении первой трети прогестационной фазы (15 - 80 нг/мл) способствуют спонтанному возникновению КГЭ матки у собак - феномену с тенденцией к самопроизвольному исчезновению к концу диэструса (стадия покоя в половом цикле у самок млекопитающих). КГЭ обычно выявляется случайно, и ее распространенность в природе не известна. КГЭ обычно возникает только на участках эндометрия, не прилегающих к плаценте, и развивается более быстро и интенсивно после предварительного воздействия на матку эстрогенов [9,11,34].
Воздействие прогестинов на эндометрий вызывает пролиферацию его поверхностных слоев с повышением секреторной активности желез эндометрия, что может приводить к развитию КГЭ [11,28]. Гистологические особенности нормального, стимулированного и патологически измененного эндометрия собак продемонстрированы на рисунках 1, 2 и 3. Макроперпарат матки с кистозной гиперплазией эндометрия (КГЭ) представлен на рис. 4. КГЭ способствует развитию инфекций матки вследствие нарушения нормальной микрофлоры влагалища, и в результате может приводить к развитию пиометры. Частота развития пиометры возрастает при использовании прогестинов.

Рис. 1. Гистологическая картина нормальной матки суки в период предтечки. Наблюдается умеренная степень гипертрофии эпителия. Железистый эпителий эндометрия начинает пролиферировать, утолщаясь в результате стимулирующего действия повышенной концентрации эстрогенов.

Рис. 2. Гистологическая картина матки собаки во время первого этапа диеструса (метэструс) в начале лютеальной фазы. Железистый эпителий эндометрия существенно утолщен, железистость повышена, накопление большого количества слизистого вещества в просвете нескольких желез. Участки нормального эндометрия перемежаются с участками, характеризующимися наличием эндометриальных кист. Этот образец можно охарактеризовать как физиологическую кистозную гиперплазию эндометрия, - феномен, который развивается спонтанно на протяжении прогестационной фазы в матке кошек и собак, и который обычно обратим. Тем не менее, регулярная прогестагенная стимуляция (как это наблюдается с возрастом у сук и кошек) может вести к появлению участков эндометрия, не восстанавливающих нормальное состояние во время последнего этапа диэструса или анэструса, что может вести к развитию бесплодия и пиометры у собак. Клеточная инфильтрация эндометрия может свидетельствовать о наличии выраженного воспалительного процесса, сравнительно частого осложнения в пролонгированной фазе кистозной гиперплазии эндометрия. Подобные изменения также могут развиваться при лечении прогестинами.

Рис. 3. Гистологическая картина матки у суки с пиометрой. Эндометрий в значительной степени изменен и инфильтрирован нейтрофильными гранулоцитами. Отмечается несколько кистозных желез на фоне атрофии остальных участков эндометриальной выстилки. Значительные площади просвета желез заполнены экссудатом.

Рис. 4. Матка суки с прогестин-индуцированной гиперплазией эндометрия и пиометрой. Дно матки и маточные трубы вскрыты продольно, а большее количество обильного гнойного содержимого удалено для демонстрации кистозной и гиперплазированной поверхности эндометрия и вязкого характера остальной слизи. (Рис. предоставлен П.Конкеннон)

2. Повышение частоты опухолей молочных желез.

Сообщалось о повышении частоты патологии молочных желез, включая развитие преимущественно доброкачественных опухолей (аденом) у сук и кошек [3,45,51,52]. Опухоли обычно были представлены смешанными аденомами (смешанные опухоли молочных желез), хотя сообщалось также о развитии преднеопластических и неопластических эпителиальных аденом, а также злокачественной карциномы и аденокарциномы. Прогестины оказывают на молочные железы млекопитающих прямое действие различной степени выраженности (относительно способности вызывать пролиферацию одного компонента молочных желез по отношению к другим), в том числе независимо от предшествующего влияния эстрогенов. Во всех случаях, прогестационная активность необходима для максимальной стимуляции молочных желез, однако при этом максимальный эффект должен быть ограничен одним или несколькими другими гормонами, в зависимости от вида животных: эстрогеном и пролактином у крыс и мышей [26], эстрогеном в сочетании с плацентарным фактором и, возможно новым гормоном гипофиза у обезьян и человека [16,17,53], а также гормоном роста у собак и кошек [15]. Высокий уровень гормона роста (ГР) вызывает развитие грудных узелков, некоторые из которых могут иметь неопластическую природу. У собак и кошек эндогенный прогестерон или экзогенные прогестины могут вызывать повышение секреции ГР [8,13]. Это проявляется повышением секреции ГР ацидофильными клетками гипофиза, а при продолжении прогестагенной стимуляции может также вести к секреции ГР молочными железами [37]. Следовательно, прогестины у сук и кошек могут стимулировать гиперплазию молочных желез и вызывать их неоплазию как непосредственно, так и непрямым путем вследствие повышения продукции ГР.

3.Повышенная секреция пролактина.

Повышение секреции пролактина у сук рассматривали как эффект прогестинов [16,17]. Тем не менее, результаты последних исследований свидетельствуют, что любое увеличение секреции пролактина вследствие назначения прогестинов включает начальное подавление секреции пролактина при воздействии прогестерона, и «рикошетное» повышение концентрации пролактина в ответ на снижение концентрации прогестина или его отмену.
Вероятно, аналогичный причинно-следственный сценарий реализуется в ответ на изменения уровня эндогенного прогестерона, когда отсутствие прогестерона становится активным стимулом для высвобождения пролактина. Этим объясняется способность прогестинов устранять симптомы ложной беременности, которые после отмены прогестинов могут возобновляться.

4. Повышенная секреция ГР и акромегалические изменения.

Назначение прогестинов может приводить к повышению секреции ГР у сук [8,12,13], с повышением в результате концентраций в крови как ГР, так и соматомедина (инсулиноподобного фактора роста, IGF-1). Последнее может вызвать акромегалические изменения, включая рост мягких тканей головы и шеи, гипертрофию кожных покровов, удлинение костей с функционирующими пластинками роста и остеогенными поверхностями, а также спланхномегалию, включая гепатомегалию. Повышенные сывороточные уровни ГР также могут вызывать резистентность к инсулину. Акромегалические изменения у собаки, получавшей долговременную терапию МПА, представлены на рисунке 5. Сообщалось о спонтанных акромегалических изменениях у старых интактных собак, иногда преходящих, возникавших в ответ на повышение уровня прогестерона во время лютеальной фазы овариального цикла.

Рис. 5. Акромегалические изменения у суки породы бигль после экспериментального применения в высокой фармакологической дозе (10 мг/кг) каждые 3 мес в течение 18-месячного периода. Отмечается удлинение и чрезмерное разрастание пальцев лап и когтей, фокальные узловые разрастания ткани молочных желез, а также изменения морды и генерализованная гипертрофия кожи. (П. Конкеннон, из неопубликованных данных)
ролигестон также может использоваться для лечения гипофизарного нанизма у собак. Knottenbelt и Herrtage [58] применяли пролигестон в дозе 10 мг/кг каждые 3 нед и отметили улучшение состояния при нанизме (увеличение роста и улучшение волосяного покрова) у 3 собак [58].
Хотя цитологическое исследование гипофиза свидетельствует о том, что повышение уровня ГР в результате действия прогестинов происходит за счет увеличения его секреции ацидофильными клетками гипофиза, прогестины могут также вызывать секрецию ГР тканью молочных желез. Факт индукции повышенной секреции ГР тканью грудных желез у собак при лечении прогестогенами может быть использован для лечения дефицита гипофизарного ГР. Kooistra и соавт. [28] пролечили 3 собак с врожденным нанизмом с помощью МПА в дозе 2,5 - 5 мг/кг подкожно. Лечение собак проводили вначале с 3-недельными интервалами, затем - с 6-недельными интервалами. Отмечено увеличение размеров тела и полное формирование взрослого волосяного покрова.

5. Сахарный диабет.

Применение прогестинов способно вызывать повышение уровня глюкозы в крови как у кошек, так и у собак [8,12,13,31,45]. Сообщалось о случаях гипергликемии у экспериментальных собак при длительном применении МПА и пролигестона, а также у кошек в клинических исследованиях при использовании фармакологических доз MA. Тем не менее, гипергликемия не представляется серъезной клинической проблемой при использовании прогестинов в низких контрацептивных дозах у здоровых самок даже в течение 6 - 12 мес. Вероятный механизм диабетогенного эффекта включает повышенную секрецию ГР с увеличением сывороточной концентрации ГР, приводящей к резистентности к инсулину. Неизвестно, способны ли прогестерон или другие прогестины оказывать прямое влияние на действие инсулина. На протяжении физиологического овариального цикла изменения уровня стероидных гормонов, включая повышение уровня прогестерона в лютеальной фазе, связаны с повышением резистентности к инсулину, что требует увеличения дозы инсулина у животных с сахарным диабетом для коррекции уровня гликемии.

6. Маскулинизация плодов женского пола.

О маскулинизации плодов женского пола сообщалось при использовании норэтистерона ацетата или МПА у сук в период беременности [10,42]. При назначении беременным мышам или крольчихам, медроксипрогестерона ацетат способен вызывать маскулинизацию плодов женского пола, феминизацию плодов мужского пола и расщелину неба.

7. Угнетение коры надпочечников.

Сообщалось о субклиническом угнетении коры надпочечников у собак и кошек при лечении прогестинами, возможно, в связи со способностью прогестинов тормозить гипофизарную секрецию кортикотропина по глюкокортикоидно-подобному механизму отрицательной обратной связи [8,43,48,54,55]. Степень возможного нарушения ответа на стрессорные воздействия у таких животных не изучалась.

8. Задержка начала родов.

Прогестины могут угнетать или задерживать начало родов у обоих видов животных [19]. Следовательно, до назначения прогестинов следует быть абсолютно уверенным в отсутствии беременности у самки, поскольку в случае наступления беременности в результате незадокументированного спаривания возможна внутриутробная гибель плодов. Назначение добавочного прогестерона или прогестина во время подтвержденной беременности должно проводиться по протоколам, предусматривающим полное устранение эффектов прогестина до предполагаемого срока родов. Для нормального течения родов прогестерон следует отменить.

9. Локальные изменения кожи.

Сообщалось о развитии таких локальных поражений кожи, как обесцвечивание, алопеция, атрофия и ограниченный кальциноз в местах инъекций прогестинов [24,56].
10. Изменения поведения
При использовании прогестинов у сук и кошек сообщалось о развитии таких изменений поведения, как повышение аппетита с увеличением массы тела, полидипсия и нерезко выраженная депрессия [56,57]. Сообщалось также о способности прогестинов снижать либидо у самцов, и об их терапевтическом применении для подавления либидо у кобелей и у мужчин.
Некоторые побочные эффекты прогестинов, например, изменение секреции пролактина и секреция ГР молочными железами, у кошек наблюдались редко, тем не менее, следует учитывать возможность их развития у данного вида тоже.